溶解度和溶解速率

药物的溶解度和溶出速率对于药物制剂的设计、制备和质量控制具有重要意义。它们也是直接影响药物在体内吸收和生物利用度的重要因素。在液体制剂，特别是多溶质溶液中，需要了解溶质的溶解度特性和一般药用溶剂的性质。

选择溶剂和制备均质和异质液体制剂时，药物溶解度和溶出速率是主要考虑因素。每种药物在某种溶剂中都有自己的溶解度，许多药物在常用溶剂中的溶解度已被收录在药典或其他参考书中。

溶解度

溶解度是指在一定温度和压力下，物质在其饱和溶液中的浓度，即物质在一定溶剂中的溶解度。溶解度是反映药物溶解度的重要指标。

溶解度常以一定温度下100g溶液（或100ml溶液）中溶解的溶质的最大克数来表示。也可以表示为物质的摩尔浓度mol/L。各国药典一般以1g药物在一定温度（多为25）下溶解于数ml溶剂中来表示相对溶解度。

药物的溶解度分为固有溶解度和平衡溶解度。特性溶解度是指物质不含任何杂质，在溶剂中不解离或缔合，不相互作用时形成的饱和溶液的程度。特征溶解度是药物的重要物理参数之一，特别是对于新化合物而言。在实际工作中，完全消除药物解离和溶剂的影响并不容易。因此，一般情况下测得的溶解度是平衡溶解度，也称为表观溶解度。

影响药物溶解度的因素

1.分子结构药物在溶剂中的溶解度是药物分子与溶剂分子相互作用的结果。如果药物分子间的作用力大于药物分子与溶剂分子之间的作用力，则药物的溶解度小；否则，溶解度高。

为了增加药物的溶解度，可将有机弱酸、弱碱药物制成可溶性盐。例如，向生物碱中添加酸以形成可溶性盐可以增加其在水中的溶解度。在难溶性药物分子中引入亲水基团可以增加其在水中的溶解度。例如，维生素K3不溶于水。通过在分子中引入-SO3HNa，维生素K3和亚硫酸氢钠可制成水溶性注射剂。

2、多晶型现象：化学结构相同的药物，因晶型不同，其晶格能不同，药物的溶解度和溶出速度也不同。无定形药物由于不受晶格束缚，因此比结晶药物具有更大的溶解度和溶出速率。例如，维生素B2有3种晶型，在水中的溶解度为I型，60mg/L； II型，80毫克/升； III型，120毫克/升。因此，可以选择溶解度高的药物晶型来制备液体制剂，并在制备和储存过程中防止晶型转变。

3、粒径：难溶性药物粒径大于2000nm时，粒径对溶解度几乎没有影响。然而，当粒径小于100nm时，溶解度随着粒径减小而增大。 Ostwald-Freundlich 方程描述了难溶性药物的溶解度与粒径之间的定量关系。因此，难溶性药物的溶解度可以通过将粒径减小到一定范围来增加。

4.溶剂化：药物结晶过程中，溶剂分子进入药物晶格形成溶剂化物。由于晶体结构的变化影响晶格能，大多数情况下，药物的溶解度和溶出速率按水合物、无水物、有机化合物的顺序排列。例如，磺胺嘧啶琥珀酸盐水合物的溶解度为100mg/L，无水物的溶解度为390mg/L，戊醇溶剂化物的溶解度为800mg/L。

5.温度温度是决定药物溶解度和配制溶液的重要因素。温度对溶解度的影响取决于溶解过程是吸热（AHs0）还是放热（AHs0）。 AHs0时，溶解度随温度升高而增大；若AHs0，则溶解度随温度升高而降低。

溶解度与温度的关系为：

式中，S1、S2分别为温度T1、T2时的溶解度； AHs为溶解热，J/mol； R 是摩尔气体常数。若溶解焓AH。已知某一温度下的溶解度S1，则T2下的溶解度S2可由式(2-1)求得。一般来说，药物的溶解是一个吸热过程，因此，提高温度有利于增加药物的溶解度。

6. pH 大多数药物都是有机弱酸、弱碱及其盐。这些药物在水中的溶解度受pH值影响很大。如果已知药物的pKa和特征溶解度S0，对于弱酸性药物，可以根据式（2-2）计算不同pH下的表观溶解度S，也可以得到药物开始沉淀时的pH ，以pHm表示，即当溶液的pH低于pHm时，弱酸性药物会游离沉淀。

对于弱碱性药物，可通过公式计算表观溶解度S和pHm。当溶液的pH值高于pHm时，弱碱性药物就会游离并沉淀。

因此，对于有机弱酸、弱碱药物，溶液的pH值对药物的溶解度影响较大。

7、同离子效应：如果药物的解离形式或盐形式是限制药物溶出的成分，则溶液中相关离子的浓度会影响药物的溶解度。通常当含有相同离子的化合物加入到难溶盐的饱和溶液中时，其溶解度会降低，这称为共离子效应。例如，许多盐酸盐药物在0.9%氯化钠溶液中的溶解度低于在水中的溶解度。

增加药物溶解度的方法

液体制剂药物溶液的浓度取决于药物剂量和总给药要求。在某些情况下，难溶性药物的溶解度不能满足药物制剂的浓度要求，需要采取适当的方法来增加药物的溶解度。

增加难溶性药物溶解度的方法包括添加增溶剂和助溶剂、使用混合溶剂、制备可溶性盐以及修饰药物的化学结构。随着新理论、新技术的发展，增加药物溶解度的新方法也不断涌现。

1、添加增溶剂增溶是指表面活性剂在水中形成“胶束”，增加难溶性药物在水中溶解度的过程。具有增溶能力的表面活性剂称为增溶剂。被溶解的物质称为溶质。

每1g增溶剂能增加增溶剂的增溶作用的克数称为增溶量。口服制剂和注射剂中使用的增溶剂大多为非离子表面活性剂，常用的有吐温、聚氧乙烯蓖麻油等。例如氯霉素在水中的溶解度为0.25%(W/W)。添加20%吐温80后，溶解度可提高至50%(W/W)。

2、添加助溶剂助溶（助溶剂）是指难溶性药物与溶剂中添加的第三种物质形成可溶性络合物、复盐或缔合物等，以增加药物在溶剂中的分散性（主要是水）碘在水中的溶解度称为水溶助长剂。例如，碘在水中的溶解度为1:2950，如果加入适量的碘化钾，可以显着增加碘在水中的溶解度，可以制备出含5%碘的水溶液。碘化钾是助溶剂，增加碘溶解度的机理是碘化钾（KI）和碘（I2）形成分子间可溶络合物KI3。咖啡因与助溶剂苯甲酸钠形成苯甲酸钠咖啡因，溶解度从1:50增加到1:1.2。

常用助溶剂表：

3、使用混合溶剂为了提高难溶性药物的溶解度，常采用两种或两种以上的混合溶剂。当混合溶剂中的溶剂达到一定的比例时，药物的溶解度将比在简单溶剂中的溶解度达到最大值。大，这种现象称为共溶剂。

这种混合溶剂称为助溶剂。例如，甲硝唑在水中的溶解度为10%（W/V），但在水-乙醇混合溶剂中，溶解度增加了5倍。例如，苯巴比妥在90%乙醇中具有最大溶解度。能与水形成潜在溶剂的有乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇等。

潜溶剂能够提高药物溶解度的主要原因是：混合溶剂的介电常数、表面张力、分布系数等与溶出相关的特征参数发生了变化，使其与溶质的相应参数更加相似。这也遵循“相似相溶”的原则。

4.固体分散体技术可溶性药物与合适的载体可形成固体分散体（固体分散体）。由于载体材料的结晶抑制作用，药物以微晶、无定形、胶体或分子分散状态存在。分散性好，能增加药物的溶解度。例如，西沙必利-HPMC固体分散体中，药物以无定形形式存在于固体分散体中。与西沙必利原料药相比，固体分散体中药物在人工胃液、水和人工肠中的溶解度分别提高。 239.4%、132.6% 和117.9%。

5、包合物复合技术：难溶性药物以分子状态包裹在包合物的空腔中，具有较高的分散性，从而使药物增溶。常用的包合物是B-环糊精及其衍生物。例如，将难溶性药物槲皮素与羟丙基-B-环糊精制成包合物。掺入后，槲皮素的溶解度从0.0392mg/ml增加到34.27mg/ml，溶解度增加了874倍。

溶解速度

溶出度是指在一定温度下，单位时间内溶解到溶液体内的药物量。溶解速率取决于溶剂和溶质分子之间的吸引力以及溶质分子在溶剂中的扩散速率。

药物的溶出过程包括两个连续的阶段。首先，溶质分子从固体表面溶解形成饱和层，然后在扩散作用下穿过扩散层，然后在对流作用下进入溶液主体。固体药物的溶出速率主要受扩散控制，可用Noyes-Whitney方程表示：

式中，dC/dt为溶解速率； D为溶质在溶出介质中的扩散系数； S为固体的表面积； V为溶出介质的体积； h为扩散层的厚度； Cs 是溶质在溶出介质中的溶解度。C是时间t时溶液中溶质的浓度。

影响药物溶出度的因素

根据Noyes-Whitney的说法，固体的表面积、溶质在溶出介质中的溶解度和扩散情况、溶出介质的体积等都会影响药物的溶出速率。

1、固体的表面积固体药物的粒径越小，孔隙率越大，表面积越大，药物的溶出速度越快。因此，通过药物微粉化和添加润湿剂来改善药物的分散性，将有助于提高难溶性药物的溶出率。

2、扩散系数：药物在溶出介质中的扩散系数越大，药物的溶出速度越快。在一定温度条件下，扩散系数受溶出介质粘度和药物分子大小的影响。

3、扩散层的厚度扩散层厚度越大，药物溶出速度越慢。搅拌可用于减少扩散层的厚度，加速药物溶解。

4.溶出介质的体积。溶出介质体积小，溶液中药物浓度高，药物溶出速度慢；反之，药物溶出速度快。